Biotransformasi (Toksikologi)

Biotransformasi

Biotransformasi merupakan suatu proses yang umumnya mengubah senyawa asal menjadi metabolit. Di dalam kasus tertentu metabolit dapat bersifat lebih toksik daripada senyawa asalnya. Reaksi semacam ini dikenal sebagai “bioaktivasi” (Lu, 1995). Sebagai contoh metabolit hasil reaksi sitokrom P-450, yakni epoksida, senyawa halogen dan nitro aromatik, serta senyawa alifatik tak jenuh (Mannervik & Danielson, 1988). Senyawa-senyawa asing yang masuk ke dalam tubuh akan menjalani biotransformasi. Tempat yang terpenting untuk proses ini adalah hati atau liver. Proses ini juga terjadi di paru-paru, lambung, usus, kulit, dan ginjal (Lu, 1995). Liver merupakan jaringan terbesar dalam tubuh. Terdapat dua pembuluh darah yang memasuki liver, vena porta yang membawa hasil peruraian substansi makanan, dan artery yang membawa darah kaya oksigen dari paru-paru (Anonim,2002). Liver menempati peringkat utama sebagai tempat biotransformasi. Hal ini karena liver diantaranya berfungsi sebagai pengelola sistem pembuluh darah dan sistemparenkhim hepatica.

Sistem pembuluh hepatika memungkinkan masuknya senyawa asing ke dalam liver melalui vena porta, sebelum dialirkan ke dalam empedu atau disalurkan ke peredaran darah sistemik melalui vena hepatika. Dengan demikian liver memiliki kesempatan untuk menyerap senyawa asing dari dan kemudian menyimpannya di dalam parenkhim yang kaya akan enzim. Dibandingkan dengan organ tempat biotransformasi lainnya, liver merupakan campuran sel yang relatif lebih homogen. Selain itu, semua sel parenkhim liver memiliki kemampuan melakukan biotransformasi. Dengan kata lain, total populasi sel liver mampu melakukan mekanisme biotransformasi. Kemampuan ini tidak dimiliki oleh organ lainnya (Sipes & Gandolfi, 1986).

 Mekanisme biotransformasi oleh Williams (1959) dibagi ke dalam dua jenis utama :

a. Reaksi Fase I, melibatkan reaksi oksidasi, reduksi, dan hidrolisis.

b. Reaksi Fase II, merupakan produksi suatu senyawa melalui konjugasi toksikan atau metabolitnya dengan suatu metabolit endogen.

Pada fase I, melalui ketiga proses reaksi tersebut, bangun kimia obat induk akan dirombak sehingga bentuk ubahannya (metabolit) memiliki bangun kimia yang sesuai bagi reaksi perubahan hayati tahap II, konjugasi. Namun bila obat induk telah memiliki bangun yang sesuai untuk reaksi tahap II, maka senyawa semacam itu akan langsung mengalami reaksi konjugasi tanpa harus mengalami perombakan melalui reaksi tahap I (Timbrell,1982; Gibson & Skett, 1986), sedangkan pada fase II reaksi utamanya adalah konjugasi glukuronidasi, sulfatasi, dan glutationasi. Sistem konjugasi melibatkan aneka ragam enzim (Gibson &

Skett, 1986). Pada hakikatnya, mekanisme biotransformasi tahap II merupakan reaksi

sintesis hayati (biosintesis).

Dalam reaksi tersebut, terlibat penambahan gugus- gugus kimia endogen tertentu (lazimnya polar, misalnya asam glukuronat, sulfat atau glutation) pada gugus fungsional yang sesuai, yang ada pada molekul obat induk atau yang baru saja dimiliki oleh suatu metabolit (hasil reaksi tahap I). Hasil reaksinya, berupa suatu konjugat (keseluruhan molekul metabolit tahap II) yang lebih polar dan kurang larut dalam lipid, atau lebih mudah terionkan dalam lingkungan pH fisiologi, daripada obat induknya. Dengan demikian, pengeluaran obat dari dalam tubuh menjadi lebih mudah (Timbrell, 1982). Oleh Gibson dan Skett (1986), jalur biotransformasi tahap II ini diacu sebagai jalur pengawaracunan obat yang hakiki, karena metabolit ubahannya hampir selalu mudah dikeluarkan.

 Sitokrom P450

 Sitokrom P450 adalah monooksigenase, yang setelah mengaktifkan oksigen molekuker (O2), memindahkan 1 atom oksigen ke substrat, dan 1 atom lagi direduksi menjadi air. Dinamakan demikian karena menyerap cahaya maksimal pada panjang gelombang 450 nm. Enzim ini dapat diinduksi oleh zat zat asing tertentu (induktor enzim), sehingga akan terbentuk lebih bannyak oleh zat-zat asing ini.

Ada 2 reaksi dalam proses metabolisme obat, yaitu:

1.Reaksi perombakan

 -oksidasi : alkohol, aldehid, asam dan zat hidrat arang dioksidasi menjadi CO2 dan air. Sistem enzim oksidatif terpenting di dalam hati adlah cytochrom P 450, yang bertanggung jawab terhadap banyaknya reaksi perombakan oksidatif.

- reduksi: misal  Kloralhidrat direduksi menjadi trikloretanol, vit C menjadi dehidroaskorbat .

- hidrolisa: molekul obat mengikat suatu molekul air dan pecah menjadi dua

bagian misal  Penyabunan ester oleh esterase, gula oleh karbohidrase, dan asam karboamida oleh amidase.

2. Reaksi penggabungan (konyugasi):

molekul obat bergabung dengan suatu molekul yang terdapat didalam tubuh, sambil mengeluarkan air, misal:

- asetilasi: asam cuka mengikat gugus amino yg tak dapat dioksidasi

- sulfatasi: asam sulfat mengikat gugus OH fenolik menjadi ester.

-glukuronidasi: asam glukuronat membentuk glukuronida dengan cara mengikat gugus OH.

- metilasi; molekul obat bergabung dengan gugus CH3, misal nikotinamid dan adrenalin menjadi derivat metilnya Faktor yang mempengaruhi kecepatan biotransformasi obat:

1.Konsentrasi

Kecepatan biotransformasi akan bertambah bila konsentrasi obat meningkat.

Hal ini berlaku sampai titik dimana konsentrasi menjadi demikian tinggi hingga

seluruh molekul enzim yg melakukan pengubahan ditempati terus menerus oleh

molekul obat, shg tercapai kecepatan biotransformasi yang konstan 2. Fungsi hati

pada gangguan fungsi hati, metabolisme dapat berlangsung lebih cepat atau lebih lambat, shg efek obat akan lebih lemah atau lebih kuat.

3. Usia

pada bayi yang baru dilahirkan, semua enzim hati belum terbentuk lengkap, sehingga reaksi metabolismenya lebih lambat. Untuk menghindarkan overdose, obat perlu diturunkan dosisnya. Sebaliknya ada obat2xan yang metabolismenya pd anak2x berlangsung llebih cepat, spt obat antiepilepsi fenitoin, fenobarbital, karbamazepin.

4. Manula

mengalami kemunduran pada banyak proses fisiologisa a.l.: fungsi ginjal, enzim2x hati berkurang, yg dpt menyebabkan terhambatnya biotransformasi, yg sering berefek keracunan.

5. Faktor genetis: ada orang yg tidak memiliki faktor genetis tertentu, mis. Enzim untuk asetilasi sulfadiazin, akibatnya perombakan obat ini menjadi lambat.